Remdesivir 能否治療武漢病毒？( 持續更新 )

Remdesivir 治療 2019-nCoV 是意外發現，神效暫時只有一例，目前臨床試驗進行中。

截至 05 月 15 日為止，Remdesivir 已確定沒有當初第一例神效，重症患者也無法獲得益處，或許年紀輕、症狀輕、早期使用，能夠縮短臨床病程。

2020.01.31 NEJM 發表了一篇歸類在 Original article 的 brief report，內容是美國第一例 2019-nCoV 的過程與治療經驗。

文章裡面比較引人注意之處，在於發病第十天後，病人持續發燒，且肺炎轉趨嚴重。

在發病第十一天 ( 住院第七天 ) 晚上開始給予 Remdesivir 後，隔天就神奇地好轉，不只氧合改善，肺炎改善，連食慾都增加了。結至發文前一天 1/30 號，病人仍住院中，但症狀持續緩解。

Remdesivir 是什麼？

Remdesivir 是核甘酸類似物的前驅物 ( nucleotide analogue prodrug ) 藥物，目前仍在實驗中，並無公開銷售，原本 Gilead 公司研發是用來治療伊波拉 ( Ebola ) 病毒。

但後續研究發現效果並不理想，在 2019 年 NEJM 上有一篇把 Remdesivir 與另外兩個新藥跟 ZMapp 比較，發現 Remdesivir 完敗。

不過在 2020.01.10 發表在 Nature communication 的文章中顯示，雖然 Remdesivir 對 Ebola 無效，但在 MERS-CoV 的療效跟其他抗病毒藥物相比例如：Lopinavir 或 Ritonavir，是可以期待的。

在 2020 年 Lancet 連續發表的幾篇論文中看到，武漢金銀潭醫院已在 2019-nCoV 病患身上嘗試了幾種抗病毒藥物，包括 Lopinavir、Ritonavir、Ganciclovir 與 Oseltamivir ( Tamiflu )，文中沒有特別提及效果，想來應是沒有實際臨床效用。

所以美國 Medical Center Evertt ( 埃弗雷特地區醫療中心 ) 也就沒有再用這些無效藥物，改為嘗試 Remdesivir，這是種 compassion use ( 把開發中用藥，尚無法正式進入臨床試驗的藥物，給予病患使用 )，想不到效果出乎意外。

後續研究

目前意外撿到樂透的 Gilead 正與美中兩國合作後續臨床試驗，依照目前不斷增加的案例，應該很快可以看到大規模研究的結果。

更新消息

2 月 3 日更新

目前 2 月 3 日開始，Gilead 已假北京中日友好醫院開始合作 Remdesivir 第三期臨床試驗，預計收案 270 輕中度患者，實驗分三期，預計 4 月 7 日結束 ( 比我預期的久，但中間應該都有消息會流出來 )。


2 月 5 日更新

沒有最扯扯，只有更扯，中國早在 1 月 21 日就註冊此藥物在中國境內的使用專利權 ( 鏈結 )。

雖然稍後有提出解釋，不過......恩。如果你有興趣，可以閱讀詳細的相關說明。

2 月 12 日

中國其中醫家博瑞醫葯發了公告，說明他們成功仿製了 Remdesivir 的原料，目前批量生產中。不過公告的目的主要在於告知投資大眾，別炒他們家的股票，這段時間的產量是無償捐贈，不過股東也別擔心，中間仿製與生產的負擔不會影響營運。

但，真正的結果，還有待研究得知，這只是不重要花邊新聞罷了。


2 月 14 日

目前進展中，關於 COVID-19 治療的實驗可以找到 25 個，關於 Remdesivir 有兩個 RCT，截至 02.14 日為止，都沒有什麼結果表。有興趣可以點點看，實驗 1 ( 輕度 / 中度 ) 與 實驗 2 ( 嚴重 )。

3 月 7 日

目前與 COVID-19 有關的臨床試驗已經暴漲到 74 個了。

關於 Remdesivir 是否有效的臨床試驗，加上原先兩個，已有 5 個試驗進行中。最早兩個試驗目前收案困難，因為要符合之前沒有用過其他藥物治療的病患，所以無法快速收案。

另一個由美國主導的試驗，2 月 21 日發布，分布 50 個收案地點，預計收案 394 人，沒有意外的話會在 2023 年 4 月 1 日結束，不但時間太久緩不濟急，又在愚人節結束，暫時不用理會。

目前新增由 Gilead 主導兩個試驗，美國、義大利、西班牙、南韓、香港、新加坡與台灣合作，收案人數分別為 400 與 600 人，3 月 3 號公布，預計 5 月完成，這應該是最快可以看到結果的文章了，希望台灣可以撐到那個時候不會失守。


3 月 22 日

目前已經進行的 Remdesivir 尚未解盲，無法知道結果。可能因為歐洲大爆發，所以 3 月 20 又有一個新的臨床試驗進行，主導者是法國，預計收案 3200 人，比較標準治療、Remdesivir、Lopinavir/Ritonavir 與 Lopinavir/Ritonavir + Interferon beta-1A 等四組，但又是在 2023 年結束。所以暫時不用留意。


3 月 26 日

根據今天疾管局的記者會說明，雖然台灣有參與 400 例與 600 例的臨床試驗，但因為全球人數太多，目前只有三名病患有使用，記者會上透漏使用後，發燒退得很快，但病毒轉陰的速度目前尚未得知。


4 月 10 日

4 月 09 日 Gilead 更改了兩個實驗人數，400 人擴大為 2400 人，600 人擴大為 1600 人。此外也更改了實驗的 Primary outcome，從原本的退燒與氧和濃度改變，到現在改為 7 項結果評估預後，分別為：
1. 死亡。
2. 住院，使用 ECMO 或插管。
3. 住院，使用非侵襲性通氣或高流量氧氣。
4. 住院，使用低流量氧氣。
5. 住院，不需給予氧氣。
6. 住院，不需給予氧氣，也不用任何醫療照顧。
7. 不需要住院。

擴大人數與改變預後條件，可以推測為 Remdesivir 有臨床效果，但無神效。台大李醫師對此有相當精闢的判斷，此討論串也有外國參與實驗的醫師分享經驗，值得一看。

在中國知乎網站的相關討論文章 ─ Remdesivir 相關實驗樣本擴量，釋放了哪些信號？─ 這篇文章則是看好 Remdesivir 的表現，因為沒有更改實驗結果時間，只是擴大使用範圍，讓更多人能夠使用。

此外，李醫師討論串中，根據參與實驗的醫師分享，此藥仍有效果，但只對輕中症有效，且需要早期使用。

4 月 4 日 Gilead 發表的新聞稿中表明，要擴大產量，擴增使用範圍，也縮短製造時間。也表明 Open-label 的試驗結果並不會太糟糕，還是可以有所期待。

綜上所述，我想五月可以知道結果了。


4 月 11 日

4 月 11 日疾管局記者會上，張上淳醫師說台灣共有 9 名病患使用，目前臨床狀況改善都蠻理想的。

此外，NEJM 在 4 月 10 日刊登第一篇 Remdesivir 治療的結果，扣除掉無法分析的 8 例，共 53 例裡面，觀察到 36 例 ( 68% ) 臨床都有改善。

在講改善前，需要提醒的是，這篇沒有對照組，數量也少，無法證明是藥物有效，還是病患自己好的。

本篇分析接受標準 Remdesivir 劑量 ( 第一天 200mg 靜脈注射，其後 9 天每天 100mg ) 的 53 名病患，其中 22 位來自美國、9 位來自日本、12 位來自義大利，剩下來自其他歐洲國家與加拿大 1 名。

接受治療前簡單分為兩組，一組有接受侵襲性呼吸器，一組沒有。需要侵襲性呼吸器支持的病患，其特徵跟之前的研究差不多，男性、年紀大、有慢性病為主。

因為接受治療前，症狀持續的中位數為 12 天 (  9 至 15天 )，所以這篇研究的對象並沒有提早使用，依臨床醫師的觀察經驗來說，因為沒有提早使用，可能效果不會那麼好。

下面為接受治療改善程度的表格，一開始依照病患需要氧氣需求的程度，分成四組。治療後發現，輕、中症每位都有改善到出院，比較重症的有不等程度變嚴重或死亡，可推估輕、中症結果好。

把年紀與臨床狀況分組拉出來看累積改善的程度也可以發現，症狀較不嚴種，年紀較輕，累積改善較多。

53 例中，有 4 例停止使用，原因分別為腎衰竭惡化 1 例、多重器官衰竭 1 例、肝指數惡化 2 例。

雖然此篇研究結果沒有對照組，但重症死亡率只有 13%，比起其他研究來得低很多，所以或許 Redmdesivir 或許有助於臨床改善，但至 4 月 11 日為止，並沒有明確的實證。


04 月 17 日更新

04 月 15 日在 Clinicaltrial 網站上，最早兩個由中國與 Gilead 合作的研究宣告終止。

終止的原因主要是收集病患人數不足，不足夠的原因在於要求病患之前並沒有使用其他藥物，所以符合條件的病患很難收集。重症研究原本要收集 452 人，最終只收到 237 人；輕中症研究收集 308 人，目前只收案到 270 人。

後續不確定是否會發表分析已經收集到的病患，畢竟輕中症已經快收案完成了。
目前剩下 7 個臨床實驗，就看 5 月如何了。


05 月 15 日更新

04 月 29 日在 Lancet 發表了之前中國終止的嚴重 COVID-19 病患的研究 ( 輕中度尚未發表 )。此研究收案到 237 人中，扣除沒有進入試驗的人數， Remdesivir 有 155 人使用藥物，對照組有 78 人。

因早先已可預測原先設定的結果沒有差異，故於 04.09 更改實驗結果，設定六個量表確定改善狀況。

兩組人數收案狀況不太平均，Remdesivir 組高血壓 ( 46% vs 38% )、糖尿病 ( 25% vs 21% ) 與冠心症 ( 9% vs 3% ) 稍多，且 <10 天內用藥比例較低 ( 46% vs 60% )。但對照組男性較多 ( 56% vs 65% )，且使用 invasive mechanical ventilation 較高 ( 7% vs 13% )。

雖然因為提前終止，統計功效從 80% 降低到 58%，但已顯示 Redmesivir 對於重症效果不好，沒辦法顯著降低第 28 天死亡率與病毒量。

也沒辦法縮短臨床改善的時間。

此研究一出，立刻逼得美國於同日先發表兩個試驗的初步報告，一個是美國過敏和傳染病研究所 ( NIAID ) 的 ACTT 試驗與 Gilead 公司主導的 SIMPLE 試驗。

ACTT 試驗目前收案了 1063 人，初步研究結果表示，使用 Remdesivir 死亡率為 8%，較對照組 11.6% 為低； Remdesivir 恢復時間中位數為 11 天，也比對照組 15 天快，在恢復時間上有達到統計學上的意義。

SIMPLE 試驗目前收案了 397 人，初步研究結果表示，雖然沒有對照組，但使用 Remdesivir 由 10 天縮短為 5 天，結果沒有顯著差異，也沒有安全性的疑慮。

於是 05 月 01 日美國 FDA 發出緊急使用授權 ( Emergency Use Authorization, EUA )，批准 Remdesivir 用來治療 COVID-19。

使用前都應標明是 「緊急使用 EUA」或「研究用途」，且 COVID-19 大流行事件消失後，EUA 就會失效。

接著就看 ACTT 的初步試驗結果如何了。