COVID-19 重症身體處於一種高度發炎的狀態，造成此狀態主因細胞激素風暴。三月開始，針對細胞激素 IL-6 的藥物 ─ tocilizumab 發表的一些案例，雖無對照組，但臨床大多觀察到明顯的改善，或許是 COVID-19 重症的救星。
紅線以下為原始文章，新增部分放在文章開頭
後續更新
前言
04 月 29 日在 Lancet 刊登了之前中國因收不到新個案而終止的 COVID-19 研究 ( 說明請見「Remdesivir 能否治療武漢病毒？」文末更新 ) ，雖因個案不足造成統計功效降低，但不論有無使用藥物，上、下呼吸道檢體的病毒量，皆無法產生任何差距，也無法降低 28 天死亡率，顯示對重症效果不佳。
而 05 月 22 日在 NEJM 上刊登的 ACTT Trial 的初步報告，也顯示重症病患使用 Remdesivir 並沒帶來明顯的臨床改善。
其他藥物像是 Lopinavir/Ritonavir，05 月 07 日在 NEJM 上刊登的文章也有類似的狀況，無法縮短病毒下降時間所需的天數，累積改善率也無明顯地差異。
感染 COVID-19 的病患會啟動免疫反應來對抗，但隨著疾病的進展，免疫系統的反應也隨之增強。
當超過某個極限值，免疫反應開始失控，過量產生的細胞激素讓身體會處在一個高度發炎的狀態 ( High Inflammatory Syndrome, HIS )，也形成了細胞激素風暴 ( Cytokine Storm Syndrome, CSS; 或另一名稱 Cytokine Release Syndrome, CRS )，開始攻擊身體的器官，進一步造成各器官損傷 ( Lancet Mar 28, 2020 )。
如何降低細胞激素風暴造成的影響，與抑制身體發炎的狀態，成了另一個處理重症的重要課題。參與細胞激素風暴的因子很多，彼此互相影響，目前看來這次 IL-6 扮演重要腳色，所以 tocilizumab 就變成治療的選項。
Tocilizumab
Tocilizumab ( Actemra, 安挺樂 ) 是一種單株抗體 ( monoclonal antibody )，會與 IL-6 接受器結合，避免 IL-6 造成細胞激素大量分泌，減輕過強的免疫反應。
早期個案數稍多的研究，只有中國的兩篇，一篇是 03 月 05 日的預印本，一篇是 04 月 06 日發表，其餘都是個案報導。
03月05日 中國 21 人
目前較早提到用 tocilizumab 來治療 COVID-19的研究，是 03 月 05 日發表在 ChinaXiv 的預印本 ( 此文 04 月 29 日後才在 PNAS 正式發表 )。
當時 02 月 05 日至 14 日間，在安徽兩家醫院收集了 21 名病患做試驗。這 21 名病患都是嚴重的病患 ( 嚴重 17名、病危 4名 )，其中有 18 名男性。
這 21 名患接受了第一次 tocilizumab 後，體溫就恢復正常保持穩定，只有 3 名因為再次發燒而接受第 2 次治療。
從臨床數據來看，接受治療之後明顯地氧氣需求下降，血氧濃度上升恢復穩定。
血液中的 CRP 明顯下降，Lymphocyte 回升，且體溫恢復正常。肺部 CT 影像也改善。
此時初步認為 tocilizumab 對於 COVID-19 重症病患療效相當不錯，也推測應該是控制細胞激素風暴的關係。
04 月 06 日 中國 15人
中國武漢的同濟醫院發表從 01 月 27 日到 03 月 05 日間，15 名病例的回顧，其中有 12 名男性。
使用 tocilizumab後發現所有病患的 CRP 均下降，但有 3 名病患最後死亡、2 名病患臨床持續惡化。
此篇研究發現兩件事情，如果使用 tocilizumab 後， IL-6 仍持續升高，那病患可能臨床持續惡化或死亡，對於 IL-6 持續升高或是症狀沒有改善的病患，可以考慮重複使用 Tocilizumab。
四月零星個案
四月中，另有其他國家發表了幾例零星使用 tocilizumab 的案例，其中只有 1 個美國 70 歲心衰竭有裝左心室輔助系統的男性死亡。
其他像是 64 歲義大利男性、法國有腎腫瘤的 42 歲男性與另一名患有鐮形紅血球疾病的 45 歲男性、中國患有多發性骨髓瘤的 60 歲男性與冰島有高血壓的 50 歲肥胖男性等重症案例都存活。( 個案簡略介紹請見文末附註 )
60 歲患有多發性骨髓瘤的中國男性這篇報導中，有追蹤數次使用 tocilizumab 後 IL-6 的濃度，顯示使用 tocilizumab 後 IL-6 的序列變化。
一般使用 tocilizumab 的病患，血液中 IL-6 初期下降，之後會有突然反彈增加的狀況，而後才恢復正常，這在數篇論文都有類似的狀況，這並非 COVID-19 復發或疾病變嚴重。這需要與臨床真的有變嚴重的病患區分，之後義大利的論文會提到。
五月義大利研究
五月義大利發表兩個人數較多的研究 ( 分別有 63 人與 100 人 )，雖然沒有對照組，但依照臨床狀況與血液檢查結果來看，設了對照組應該也會得到不錯的結果。
05 月 01 日 義大利 63 人
這是前瞻性、無雙盲實驗，四家在義大利 Torino 的醫院收集了 63 名 COVID-19 重症病患，其中男性 56 名。每一位都給予 torilizumab，其中有 52 位給了兩次，分別收集第 1、2、7、14 天的臨床狀況。
結果顯示有發燒的 25 人 ( 25/63, 39.7% ) 在給予 tocilizumab 後有 24 人在一天內就退燒。血液檢查方面給予藥物後，觀察到 CRP、D-dimer、Ferritin、Lymphocyte 明顯改善；LDH 沒有變化。
此外 PaO2 / FiO2 數值也明顯改善。
整體死亡率至觀察終點是 11% ( 7/63 )，若入院 6 天內能夠及早使用 tocilizumab，存活機會提高。在 14 天內沒有觀察到因 tocilizumab 所引起的中重度藥物不良事件。
05 月 03 日 義大利 100 人
這是目前最多人的研究報告。
一家在義大利倫巴底 Brescia 的醫學中心，在 03月 9 日至 20 日中，收集了 100 例。所有病患均有使用 Remdesivir 或 lopinavir/ritonavir 兩者其一，以及 hydroxychloroquine、azithromycin 與 dexamethasone ( 等於亂槍打鳥，有藥全上 )。
100 人全部需要呼吸治療，因為加護病房 ( Intensive Care Unit, ICU ) 不夠，所以只有插管能夠進入 ICU，其餘人只能夠在一般病房接受照顧。
給藥後，不管是 ICU 或是一般病房，都可觀察到呼吸與臨床狀況的改善。
抽血方面，Lymphocyte 不論臨床改善或惡化，都可看到回升。CRP 與 Ferritin 在兩組皆可看到下降、LDH 沒有特別改變。
此外，雖然 IL-6 與 D-dimer 都發現使用後數值上升，但臨床狀況惡化一組上升更為顯著。
整體死亡率是 20%，ICU 死亡 10 個，一般病房也死亡 10 個。
從最早兩個中國與之後兩個義大利的研究，還有中間零星個案報導來看，tocilizumab 能夠明顯改善 COVID-19 重症的臨床、呼吸症狀與預後。
設立對照組研究
但以上所有的研究都不能夠證明 tocilizumab 有效，因皆無對照組，即使臨床效果再好，都無法證明是藥物有效，不是病患自己好的，這跟 Remdesivir 初期的研究一樣。所以設立對照組研究是下一步最重要的事情。
目前在進行的臨床試驗有 40 多個跟 tocilizumab 相關，但只有 7 個有對照組 ( 安慰劑或一般照護 )。
疾病治療進展到現在，開始走類似 HIV 治療的雞尾酒療法，最近的一個臨床試驗是羅氏 ( tocilizumab 廠商 ) 與 吉利得 ( Remdesivir 廠商 ) 宣布合作隨機、雙盲、多中心的 REMDACTA III 試驗，六月開始全球收案 450 人，預計七月底結束，八或九月應該可以看到結果，令人期待。
總結
COVID-19 重症除了 ARDS 之外，還有 cytokine storm syndrome 攻擊身體各器官，此次 IL-6 扮演重要腳色，目前幾個零星個案報導、最初中國的研究與後來義大利的研究，都顯示對於重症臨床狀況的改善效果不錯。
使用 tocilizumab 後，臨床上很快就可觀察到退燒迅速、氧合改善、穩定症狀。血液檢查 CRP、D-dimer 與 ferritin 下降，IL-6 初期下降，若症狀好轉，會有一個反彈性上升；若症狀持續惡化，則會不斷上升。但這些改善都沒有對照組。
目前有對照組的臨床實驗正在進行中，尤其是羅氏與吉列德合作的臨床試驗， 5 月 31 日才開始，7 月 31 日就結束，是目前有對照組的實驗裡面，可以最快知道結果的，希望能夠看到不錯的成果。
附註病例說明
死亡
04月06日美國 JACC 發表一個 70 歲因心衰竭而置入左心室輔助系統 ( left ventricular assist device, LVAD) 的男性，參加派對後因發燒、血尿求診，最後被診斷為 COVID-19，一開始有使用 Hydroxychloroquine，後來症狀持續惡化至插管治療，給了兩劑 Tocilizumab後臨床症狀得到暫時的改善，最後仍舊死亡。
存活
03月31日義大利發表一個案例，診斷為COVID-19的64歲男性，在第6天症狀惡化後，於第7、8天分別接受 Tocilizumab治療，第9天臨床數據改善，第14天電腦斷層也明顯改善。
04月02日法國發表一名患有腎臟癌症合併骨轉移 (metastatic sarcomatoid clear cell renal cell carcinoma) 的42歲男性，因發燒與轉移骨頭疼痛住院，診斷出 COVID-19 之後，先使用 Lopinavir-Ritonavir 治療，但臨床症狀迅速惡化，接受 Tocilizumab 後，臨床症狀改善迅速之後出院。
04月13日法國發表一例有鐮形紅血球疾病 ( Sickle Cell Disease, SCD ) 的45歲男性，因通報懷疑血管阻塞而住院，住院第一天才開始發燒，而後血氧濃度化速惡化至80%，即使使用100%氧氣也只能夠維持在91%。電腦斷層顯示雙側典型 COVID-19 表現，這原本對於鏈形紅血球疾病是危險的狀況，但在使用一劑 Tocilizumab 後，戲劇化在3天後有明顯地好轉，第5天就可以出院。
04月14日中國有一個多發性骨髓瘤的病患接受 Tocilizumab 也成功恢復的報導。60歲在武漢工作的男性，2015年完成多發性骨髓瘤治療後，就持續服用 Thalidomide。此名病患在02月01日產生症狀，3天候診斷感染 COVID-19，接著使用 Arbidol 治療，02月16日病情惡化，在02月24日開始使用 Tocilizumab，3天候症狀開始改善，在03月13日出院。
04月16日冰島報導一例 50 多歲有高血壓、BMI 32 的男子，出國回冰島後就產生症狀，第二天診斷出有 COVID-19。第14天因症狀變嚴重而住院，中間曾給予過目前證明可能無效的 Hydroxychloroquine與 Azithromax。隨後因症狀惡化，插管入住加護病房，神奇的是，當給予 Tocilizumab 當天，病患立覺症狀改善，之後臨床狀況不斷好轉，在患病後第34天出院。
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