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2020年2月3日 星期一

Remdesivir 能否治療武漢病毒?( 持續更新 )


Remdesivir 治療 2019-nCoV 是意外發現,神效暫時只有一例,目前臨床試驗進行中。

截至 05 月 15 日為止,Remdesivir 已確定沒有當初第一例神效,重症患者也無法獲得益處,或許年紀輕、症狀輕、早期使用,能夠縮短臨床病程

2020.01.31 NEJM 發表了一篇歸類在 Original article 的 brief report,內容是美國第一例 2019-nCoV 的過程與治療經驗。

文章裡面比較引人注意之處,在於發病第十天後,病人持續發燒,且肺炎轉趨嚴重。

在發病第十一天 ( 住院第七天 ) 晚上開始給予 Remdesivir 後,隔天就神奇地好轉,不只氧合改善,肺炎改善,連食慾都增加了。結至發文前一天 1/30 號,病人仍住院中,但症狀持續緩解。


Remdesivir 是什麼?


Remdesivir 是核甘酸類似物的前驅物 ( nucleotide analogue prodrug ) 藥物,目前仍在實驗中,並無公開銷售,原本 Gilead 公司研發是用來治療伊波拉 ( Ebola ) 病毒。

但後續研究發現效果並不理想,在 2019 年 NEJM 上有一篇把 Remdesivir 與另外兩個新藥跟 ZMapp 比較,發現 Remdesivir 完敗。


不過在 2020.01.10 發表在 Nature communication 的文章中顯示,雖然 Remdesivir 對 Ebola 無效,但在 MERS-CoV 的療效跟其他抗病毒藥物相比例如:Lopinavir 或 Ritonavir,是可以期待的。


在 2020 年 Lancet 連續發表的幾篇論文中看到,武漢金銀潭醫院已在 2019-nCoV 病患身上嘗試了幾種抗病毒藥物,包括 Lopinavir、Ritonavir、Ganciclovir 與 Oseltamivir ( Tamiflu ),文中沒有特別提及效果,想來應是沒有實際臨床效用。

所以美國 Medical Center Evertt ( 埃弗雷特地區醫療中心 ) 也就沒有再用這些無效藥物,改為嘗試 Remdesivir,這是種 compassion use ( 把開發中用藥,尚無法正式進入臨床試驗的藥物,給予病患使用 ),想不到效果出乎意外。


後續研究


目前意外撿到樂透的 Gilead 正與美中兩國合作後續臨床試驗,依照目前不斷增加的案例,應該很快可以看到大規模研究的結果。


更新消息


2 月 3 日更新

目前 2 月 3 日開始,Gilead 已假北京中日友好醫院開始合作 Remdesivir 第三期臨床試驗,預計收案 270 輕中度患者,實驗分三期,預計 4 月 7 日結束 ( 比我預期的久,但中間應該都有消息會流出來 )。


2 月 5 日更新

沒有最扯扯,只有更扯,中國早在 1 月 21 日就註冊此藥物在中國境內的使用專利權 ( 鏈結 )。

雖然稍後有提出解釋,不過......恩。如果你有興趣,可以閱讀詳細的相關說明


2 月 12 日

中國其中醫家博瑞醫葯發了公告,說明他們成功仿製了 Remdesivir 的原料,目前批量生產中。不過公告的目的主要在於告知投資大眾,別炒他們家的股票,這段時間的產量是無償捐贈,不過股東也別擔心,中間仿製與生產的負擔不會影響營運。

但,真正的結果,還有待研究得知,這只是不重要花邊新聞罷了。


2 月 14 日

目前進展中,關於 COVID-19 治療的實驗可以找到 25 個,關於 Remdesivir 有兩個 RCT,截至 02.14 日為止,都沒有什麼結果表。有興趣可以點點看,實驗 1 ( 輕度 / 中度 ) 與 實驗 2 ( 嚴重 )。


3 月 7 日

目前與 COVID-19 有關的臨床試驗已經暴漲到 74 個了。

關於 Remdesivir 是否有效的臨床試驗,加上原先兩個,已有 5 個試驗進行中。最早兩個試驗目前收案困難,因為要符合之前沒有用過其他藥物治療的病患,所以無法快速收案。

另一個由美國主導的試驗,2 月 21 日發布,分布 50 個收案地點,預計收案 394 人,沒有意外的話會在 2023 年 4 月 1 日結束,不但時間太久緩不濟急,又在愚人節結束,暫時不用理會。

目前新增由 Gilead 主導兩個試驗,美國、義大利、西班牙、南韓、香港、新加坡與台灣合作,收案人數分別為 400 與 600 人,3 月 3 號公布,預計 5 月完成,這應該是最快可以看到結果的文章了,希望台灣可以撐到那個時候不會失守。


3 月 22 日

目前已經進行的 Remdesivir 尚未解盲,無法知道結果。可能因為歐洲大爆發,所以 3 月 20 又有一個新的臨床試驗進行,主導者是法國,預計收案 3200 人,比較標準治療、Remdesivir、Lopinavir/Ritonavir 與 Lopinavir/Ritonavir + Interferon beta-1A 等四組,但又是在 2023 年結束。所以暫時不用留意。


3 月 26 日

根據今天疾管局的記者會說明,雖然台灣有參與 400 例與 600 例的臨床試驗,但因為全球人數太多,目前只有三名病患有使用,記者會上透漏使用後,發燒退得很快,但病毒轉陰的速度目前尚未得知。


4 月 10 日

4 月 09 日 Gilead 更改了兩個實驗人數,400 人擴大為 2400 人,600 人擴大為 1600 人。此外也更改了實驗的 Primary outcome,從原本的退燒與氧和濃度改變,到現在改為 7 項結果評估預後,分別為:
1. 死亡。
2. 住院,使用 ECMO 或插管。
3. 住院,使用非侵襲性通氣或高流量氧氣。
4. 住院,使用低流量氧氣。
5. 住院,不需給予氧氣。
6. 住院,不需給予氧氣,也不用任何醫療照顧。
7. 不需要住院。

擴大人數與改變預後條件,可以推測為 Remdesivir 有臨床效果,但無神效。台大李醫師對此有相當精闢的判斷此討論串也有外國參與實驗的醫師分享經驗,值得一看。

在中國知乎網站的相關討論文章 ─ Remdesivir 相關實驗樣本擴量,釋放了哪些信號?─ 這篇文章則是看好 Remdesivir 的表現,因為沒有更改實驗結果時間,只是擴大使用範圍,讓更多人能夠使用。

此外,李醫師討論串中,根據參與實驗的醫師分享,此藥仍有效果,但只對輕中症有效,且需要早期使用

4 月 4 日 Gilead 發表的新聞稿中表明,要擴大產量,擴增使用範圍,也縮短製造時間。也表明 Open-label 的試驗結果並不會太糟糕,還是可以有所期待。

綜上所述,我想五月可以知道結果了。


4 月 11 日

4 月 11 日疾管局記者會上,張上淳醫師說台灣共有 9 名病患使用,目前臨床狀況改善都蠻理想的。

此外,NEJM 在 4 月 10 日刊登第一篇 Remdesivir 治療的結果,扣除掉無法分析的 8 例,共 53 例裡面,觀察到 36 例 ( 68% ) 臨床都有改善。

在講改善前,需要提醒的是,這篇沒有對照組,數量也少,無法證明是藥物有效,還是病患自己好的。

本篇分析接受標準 Remdesivir 劑量 ( 第一天 200mg 靜脈注射,其後 9 天每天 100mg ) 的 53 名病患,其中 22 位來自美國、9 位來自日本、12 位來自義大利,剩下來自其他歐洲國家與加拿大 1 名。

接受治療前簡單分為兩組,一組有接受侵襲性呼吸器,一組沒有。需要侵襲性呼吸器支持的病患,其特徵跟之前的研究差不多,男性、年紀大、有慢性病為主。

因為接受治療前,症狀持續的中位數為 12 天 (  9 至 15天 ),所以這篇研究的對象並沒有提早使用,依臨床醫師的觀察經驗來說,因為沒有提早使用,可能效果不會那麼好。

下面為接受治療改善程度的表格,一開始依照病患需要氧氣需求的程度,分成四組。治療後發現,輕、中症每位都有改善到出院,比較重症的有不等程度變嚴重或死亡,可推估輕、中症結果好。

把年紀與臨床狀況分組拉出來看累積改善的程度也可以發現,症狀較不嚴種,年紀較輕,累積改善較多。

53 例中,有 4 例停止使用,原因分別為腎衰竭惡化 1 例、多重器官衰竭 1 例、肝指數惡化 2 例。

雖然此篇研究結果沒有對照組,但重症死亡率只有 13%,比起其他研究來得低很多,所以或許 Redmdesivir 或許有助於臨床改善,但至 4 月 11 日為止,並沒有明確的實證。


04 月 17 日更新

04 月 15 日在 Clinicaltrial 網站上,最早兩個由中國與 Gilead 合作的研究宣告終止。

終止的原因主要是收集病患人數不足,不足夠的原因在於要求病患之前並沒有使用其他藥物,所以符合條件的病患很難收集。重症研究原本要收集 452 人,最終只收到 237 人;輕中症研究收集 308 人,目前只收案到 270 人。

後續不確定是否會發表分析已經收集到的病患,畢竟輕中症已經快收案完成了。
目前剩下 7 個臨床實驗,就看 5 月如何了。


05 月 15 日更新

04 月 29 日在 Lancet 發表了之前中國終止的嚴重 COVID-19 病患的研究 ( 輕中度尚未發表 )。此研究收案到 237 人中,扣除沒有進入試驗的人數, Remdesivir 有 155 人使用藥物,對照組有 78 人。

因早先已可預測原先設定的結果沒有差異,故於 04.09 更改實驗結果,設定六個量表確定改善狀況。

兩組人數收案狀況不太平均,Remdesivir 組高血壓 ( 46% vs 38% )、糖尿病 ( 25% vs 21% ) 與冠心症 ( 9% vs 3% ) 稍多,且 <10 天內用藥比例較低 ( 46% vs 60% )。但對照組男性較多 ( 56% vs 65% ),且使用 invasive mechanical ventilation 較高 ( 7% vs 13% )。

雖然因為提前終止,統計功效從 80% 降低到 58%,但已顯示 Redmesivir 對於重症效果不好,沒辦法顯著降低第 28 天死亡率與病毒量

也沒辦法縮短臨床改善的時間

此研究一出,立刻逼得美國於同日先發表兩個試驗的初步報告,一個是美國過敏和傳染病研究所 ( NIAID ) 的 ACTT 試驗與 Gilead 公司主導的 SIMPLE 試驗。

ACTT 試驗目前收案了 1063 人,初步研究結果表示,使用 Remdesivir 死亡率為 8%,較對照組 11.6% 為低; Remdesivir 恢復時間中位數為 11 天,也比對照組 15 天快,在恢復時間上有達到統計學上的意義。

SIMPLE 試驗目前收案了 397 人,初步研究結果表示,雖然沒有對照組,但使用 Remdesivir 由 10 天縮短為 5 天,結果沒有顯著差異,也沒有安全性的疑慮。

於是 05 月 01 日美國 FDA 發出緊急使用授權 ( Emergency Use Authorization, EUA ),批准 Remdesivir 用來治療 COVID-19。

使用前都應標明是 「緊急使用 EUA」或「研究用途」,且 COVID-19 大流行事件消失後,EUA 就會失效。

接著就看 ACTT 的初步試驗結果如何了。


3 則留言:

  1. 感謝蔡醫師的分析,估不到除了可以在你身上學投資之外,還可以學到醫學知識!
    我有一問題,臨床測試以我所知一般需要1年甚至10年才可通過,以上的藥物是否需要長時間測試呢?否則會否未能了解所有的副作用而造成更嚴重的公共衛生的問題呢?

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    1. 1.
      其實醫療是我的本業 XD

      2.
      緊急事件,緊急處理,這次很快就會看到結果
      我估計兩個禮拜有初步結果
      三個禮拜就有論文發表

      今天公告開始第三期試驗
      GILD 立刻股價大漲

      對岸一堆歌功頌德的文章
      最好不要兩個禮拜就 GG
      發現沒效

      3.
      有可能
      臨床試驗都是小心謹慎的
      緊急狀況會加速

      但無法了解所有事情
      簡單來說
      治療流感的藥物 - 克流感 tamiflu

      沒有人知道孕婦吃了對小孩有何長期影響
      但仍建議吃,因為不吃流產率肯定增加

      這個有辦法實驗嗎?
      沒有辦法
      所以沒辦法知道「所有」副作用

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